Arzneimittelentwicklung: Phasen, Prozesse und Zulassung

Präklinische Phase: Target Identifikation und Wirkstoffscreening

Die präklinische Phase bildet das Fundament jeder Arzneimittelentwicklung. Sie umfasst alle Forschungsschritte, bevor ein Wirkstoffkandidat erstmals am Menschen erprobt wird. Die Dauer beträgt in der Regel drei bis sechs Jahre.

Target Identifikation und Validierung

Am Anfang steht die Identifikation eines biologischen Targets, also eines Moleküls oder Signalwegs, der ursächlich an einer Erkrankung beteiligt ist. Typische Targets sind Rezeptoren, Enzyme, Ionenkanäle oder Transkriptionsfaktoren. Die Validierung erfolgt durch Knockout Modelle, RNA Interferenz oder CRISPR Cas9 basierte Ansätze. Nur wenn ein Target reproduzierbar mit dem Krankheitsgeschehen verknüpft ist, wird es weiterverfolgt.

Wirkstoffscreening und Hit to Lead

Beim Hochdurchsatz Screening (High Throughput Screening, HTS) werden Substanzbibliotheken mit bis zu zwei Millionen Verbindungen automatisiert gegen das validierte Target getestet. Aus den initialen Hits werden durch medizinalchemische Optimierung sogenannte Lead Strukturen entwickelt, die eine ausreichende Affinität, Selektivität und erste pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen.

In vitro und In vivo Studien

Die Leitstruktur durchläuft umfangreiche In vitro Untersuchungen an Zellkulturen, um Wirksamkeit, Zytotoxizität und Metabolismus zu charakterisieren. Anschließend folgen In vivo Studien an mindestens zwei Tierspezies, in der Regel Nagetiere und Nicht Nagetiere. Diese Studien untersuchen Pharmakokinetik (ADME: Absorption, Distribution, Metabolismus, Exkretion) und Pharmakodynamik.

Toxikologische Prüfung

Die regulatorische Toxikologie umfasst Einzeldosis Toxizität, Toxizität bei wiederholter Gabe über 28 bis 90 Tage, Genotoxizitätstests (Ames Test, Mikrokerntest, Chromosomenaberrationstest), Reproduktionstoxikologie und Kanzerogenitätsstudien. Diese Studien müssen nach GLP (Good Laboratory Practice) durchgeführt werden. Die Ergebnisse fließen direkt in das Investigator's Brochure ein, das für den Antrag auf klinische Prüfung beim BfArM oder der EMA benötigt wird.

Klinische Phasen I bis III: Von der Erstanwendung am Menschen bis zum Zulassungsantrag

Die klinische Entwicklung gliedert sich in drei aufeinander aufbauende Phasen, die durch Ethikkommissionen und zuständige Bundesoberbehörden genehmigt werden müssen. Rechtsgrundlage in Deutschland ist das Arzneimittelgesetz (AMG) in Verbindung mit der GCP Verordnung.

Phase I: Erstanwendung am Menschen

Phase I Studien werden an 20 bis 80 gesunden Probanden durchgeführt. Primäre Endpunkte sind Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik. Die Dosisfindung erfolgt üblicherweise nach dem 3+3 Design oder dem Continual Reassessment Method (CRM). Bei onkologischen Wirkstoffen werden Phase I Studien direkt an Patienten durchgeführt. Die Dauer beträgt sechs bis zwölf Monate, die Abbruchrate liegt bei rund 30 Prozent.

Phase II: Proof of Concept und Dosisfindung

Phase II Studien umfassen 100 bis 300 Patienten mit der Zielindikation. Man unterscheidet Phase IIa (explorative Wirksamkeit, Proof of Concept) und Phase IIb (Dosisfindung, Dosis Wirkungs Beziehung). Das Studiendesign ist in der Regel randomisiert und kontrolliert. Die Dauer liegt bei ein bis zwei Jahren. Phase II hat mit etwa 55 bis 60 Prozent die höchste Ausfallrate aller klinischen Phasen, da hier erstmals die therapeutische Wirksamkeit belegt werden muss.

Phase III: Konfirmatorische Studien

Phase III Studien sind groß angelegte, multizentrische, randomisiert kontrollierte Studien (RCTs) mit 1.000 bis 5.000 oder mehr Patienten. Sie dienen dem Nachweis von Wirksamkeit und Sicherheit im Vergleich zum Therapiestandard oder Placebo. Die primären Endpunkte sind harte klinische Endpunkte wie Gesamtüberleben, progressionsfreies Überleben oder krankheitsspezifische Scores. Adaptive Studiendesigns, Basket Trials und Umbrella Trials gewinnen zunehmend an Bedeutung. Die Dauer beträgt zwei bis vier Jahre, die Kosten pro Studie liegen bei 50 bis 300 Millionen US Dollar. Etwa 40 Prozent der Phase III Kandidaten scheitern noch in dieser Phase.

Zulassungsverfahren: EMA, BfArM und regulatorische Wege

Nach erfolgreichem Abschluss der klinischen Phase III reicht der pharmazeutische Unternehmer ein Zulassungsdossier im CTD Format (Common Technical Document) bei der zuständigen Behörde ein. Dieses Dossier umfasst fünf Module mit pharmazeutischer Qualität, präklinischen Daten, klinischen Studienergebnissen und einer Nutzen Risiko Bewertung.

Zentrales Zulassungsverfahren durch die EMA

Das zentrale Verfahren bei der European Medicines Agency (EMA) in Amsterdam ist verpflichtend für biotechnologisch hergestellte Arzneimittel, Orphan Drugs und Arzneimittel gegen HIV, Krebs, Diabetes und neurodegenerative Erkrankungen. Die Bewertung erfolgt durch den Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) innerhalb von 210 Tagen. Bei positivem Votum erteilt die Europäische Kommission eine EU weite Zulassung.

Nationales und dezentrales Verfahren

Das nationale Verfahren über das BfArM eignet sich für Arzneimittel, die nur in Deutschland vermarktet werden sollen. Im dezentralen Verfahren (DCP) beantragt der Hersteller parallel in mehreren EU Staaten. Beim Verfahren der gegenseitigen Anerkennung (MRP) wird eine bestehende nationale Zulassung auf weitere Mitgliedstaaten ausgeweitet.

AMNOG und frühe Nutzenbewertung

Seit 2011 durchlaufen neue Arzneimittel mit neuem Wirkstoff nach Markteintritt die frühe Nutzenbewertung gemäß dem Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG). Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) beauftragt das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Das Ergebnis bestimmt die Preisverhandlungen zwischen pharmazeutischem Unternehmer und GKV Spitzenverband.

Phase IV und Pharmakovigilanz: Sicherheit nach der Zulassung

Mit der Erteilung der Zulassung beginnt Phase IV der Arzneimittelentwicklung. Diese umfasst alle Maßnahmen zur Überwachung der Sicherheit und Wirksamkeit eines Arzneimittels unter realen Anwendungsbedingungen.

Post Marketing Surveillance

In Phase IV Studien werden Langzeitdaten an großen Patientenkollektiven erhoben, häufig an 10.000 oder mehr Patienten. Ziele sind die Erkennung seltener Nebenwirkungen mit einer Inzidenz unter 1:10.000, die Erfassung von Arzneimittelinteraktionen und die Untersuchung der Wirksamkeit in Subpopulationen wie älteren Patienten, Schwangeren oder Patienten mit Komorbiditäten. Nicht interventionelle Studien (NIS) und Registerstudien sind typische Instrumente.

Pharmakovigilanz System

Pharmazeutische Unternehmer sind gesetzlich verpflichtet, ein Pharmakovigilanz System zu betreiben. Die Meldung von Nebenwirkungen (Adverse Drug Reactions, ADRs) erfolgt in Deutschland über das BfArM und das Paul Ehrlich Institut (PEI) für Impfstoffe und Blutprodukte. In regelmäßigen Periodic Safety Update Reports (PSURs) werden alle Sicherheitsdaten systematisch ausgewertet.

Rote Hand Briefe und Risikominimierung

Werden schwerwiegende neue Risiken identifiziert, informieren Rote Hand Briefe unmittelbar die Ärzteschaft und Apotheker. Weitere Maßnahmen der Risikominimierung umfassen Auflagen zur Anwendung (REMS), Einschränkung der Indikation, Aktualisierung der Fachinformation oder im Extremfall die Marktrücknahme. Beispiele für Marktrücknahmen aufgrund von Pharmakovigilanz Signalen sind Rofecoxib (Vioxx, 2004) und Thalidomid in den 1960er Jahren.

Kosten und Finanzierung der Arzneimittelentwicklung

Die Arzneimittelentwicklung zählt zu den kapitalintensivsten Unternehmungen der Industrieforschung. Die finanziellen Risiken sind erheblich, da der Großteil der Investitionen auf gescheiterte Projekte entfällt.

Durchschnittliche Entwicklungskosten

Nach Schätzungen des Tufts Center for the Study of Drug Development betragen die durchschnittlichen kapitalisierten Kosten für die Entwicklung eines neuen Arzneimittels rund 2,3 Milliarden US Dollar. Darin enthalten sind die Kosten für gescheiterte Kandidaten (Opportunity Costs). Die direkten Ausgaben ohne Kapitalisierung liegen bei etwa 1,0 bis 1,4 Milliarden US Dollar. Onkologische und ZNS Arzneimittel liegen deutlich über dem Durchschnitt.

Ausfallraten nach Phase

Die kumulative Erfolgsrate von der präklinischen Entwicklung bis zur Zulassung beträgt nur etwa 5 bis 10 Prozent. Im Detail: Präklinik zu Phase I rund 60 Prozent Übergang, Phase I zu Phase II rund 70 Prozent, Phase II zu Phase III nur 40 bis 45 Prozent, Phase III zur Zulassung rund 60 Prozent. Phase II ist damit der kritischste Engpass.

Finanzierungsquellen

Die Finanzierung der frühen Forschungsphase erfolgt häufig über Venture Capital, Seed Finanzierung und öffentliche Fördermittel (BMBF, EU Horizon Programme, NIH Grants). In späteren Phasen dominieren Pharmakonzerne, die entweder eigene Pipeline Projekte finanzieren oder über Lizenzvereinbarungen und M&A Transaktionen Kandidaten einlizensieren. Biotech Unternehmen nutzen zunehmend IPOs und Partnerschaften mit Big Pharma zur Finanzierung von Phase II und III Studien. Die durchschnittliche Rendite auf F&E Investitionen in der Pharmaindustrie ist in den vergangenen Jahren auf unter 5 Prozent gesunken.

Beschleunigte Zulassungsverfahren: Orphan Drugs, PRIME und Conditional Approval

Für Arzneimittel, die einen besonders hohen medizinischen Bedarf (Unmet Medical Need) adressieren, stehen regulatorische Instrumente zur Verfügung, die den Entwicklungs und Zulassungsprozess erheblich verkürzen.

Orphan Drug Designation

Arzneimittel gegen seltene Erkrankungen (Prävalenz unter 5 pro 10.000 in der EU) können den Orphan Drug Status beantragen. Dieser gewährt zehn Jahre Marktexklusivität nach Zulassung, reduzierte Gebühren bei der EMA, wissenschaftliche Beratung (Protocol Assistance) und Förderung durch nationale Programme. In der EU sind derzeit über 2.300 Orphan Designations erteilt worden, von denen rund 200 eine Zulassung erhalten haben.

Conditional Marketing Authorisation

Die bedingte Zulassung (CMA) der EMA erlaubt die Marktzulassung auf Basis vorläufiger Daten, wenn der erwartete Nutzen das Risiko unvollständiger Daten überwiegt. Der Inhaber muss innerhalb festgelegter Fristen konfirmatorische Daten nachreichen. Dieses Instrument wurde während der COVID 19 Pandemie intensiv für mRNA Impfstoffe genutzt.

PRIME und Accelerated Assessment

Das PRIME Programm (Priority Medicines) der EMA bietet frühzeitige und verstärkte wissenschaftliche Beratung für vielversprechende Arzneimittel. Das Accelerated Assessment verkürzt die Bewertungsdauer von 210 auf 150 Tage. In den USA entsprechen dem die Breakthrough Therapy Designation, Fast Track, Priority Review und Accelerated Approval der FDA.

Compassionate Use und Hospital Exemption

Vor der Zulassung können Arzneimittel über Compassionate Use Programme (Härtefall Programme) einzelnen Patienten oder Patientengruppen zur Verfügung gestellt werden. ATMPs (Advanced Therapy Medicinal Products) wie Gentherapien können über die Hospital Exemption an einzelnen Kliniken eingesetzt werden.

Digitalisierung der Arzneimittelentwicklung: KI, In silico Trials und Real World Evidence

Digitale Verfahren greifen inzwischen tief in die Arzneimittelentwicklung ein. Sie sollen Entwicklungszeiten verkürzen, Kosten senken und mehr Kandidaten erfolgreich durch die Phasen bringen, wobei der Nutzen je nach Anwendungsfeld unterschiedlich belegt ist.

KI gestütztes Wirkstoffscreening

Algorithmen des maschinellen Lernens und Deep Learning Modelle analysieren chemische Strukturdatenbanken und sagen Bindungsaffinitäten, ADMET Eigenschaften und Off Target Effekte vorher. Unternehmen wie Insilico Medicine, Recursion Pharmaceuticals und BenevolentAI haben KI generierte Kandidaten in klinische Phasen gebracht. AlphaFold von DeepMind hat die Vorhersage von Proteinstrukturen stark verbessert und erleichtert strukturbasiertes Wirkstoffdesign.

In silico Trials und digitale Zwillinge

Virtuelle klinische Studien nutzen computerbasierte Modelle zur Simulation von Patientenpopulationen, Pharmakokinetik und Krankheitsverläufen. Digitale Zwillinge bilden individuelle Patienten digital ab, um Therapieansprechen vorherzusagen. Die EMA hat 2023 einen Reflexionsprozess zur regulatorischen Akzeptanz von In silico Evidenz gestartet.

Real World Evidence und Real World Data

Elektronische Patientenakten, Krankenkassendaten, Registerdaten und Daten aus Wearables liefern Real World Data (RWD), aus denen Real World Evidence (RWE) generiert wird. RWE ergänzt zunehmend die klassische RCT basierte Evidenz, insbesondere für externe Kontrollarme, Post Marketing Studien und die Nutzenbewertung nach AMNOG. Die FDA und EMA haben Rahmenwerke für die regulatorische Nutzung von RWE veröffentlicht.

Dezentrale klinische Studien

Telemedizin, elektronische Einwilligungen (eConsent), Home Nursing und direkte Medikamentenlieferung an Patienten ermöglichen dezentrale klinische Studien (DCTs). Diese reduzieren die Rekrutierungszeiten und verbessern die Diversität der Studienpopulation.

Pharma Marketing in der Arzneimittelentwicklung: Sanofeld als strategischer Partner

Die erfolgreiche Vermarktung eines Arzneimittels beginnt nicht erst mit der Zulassung. Pre Launch Strategien, Market Access Planung und Medical Affairs Aktivitäten begleiten die klinische Entwicklung ab Phase II.

Launch Excellence und Market Access

Eine durchdachte Market Access Strategie berücksichtigt die Nutzenbewertung durch G-BA und IQWiG, Preisverhandlungen mit dem GKV Spitzenverband und die Positionierung in Leitlinien und Therapiealgorithmen. Medical Science Liaisons (MSLs) bauen frühzeitig Beziehungen zu Key Opinion Leaders auf. Die Kommunikation komplexer klinischer Daten an Fachkreise erfordert medizinisch pharmazeutische Kompetenz.

Sanofeld: Ihre Pharma Marketing Agentur

Sanofeld kennt als Healthcare Agentur die Abläufe der Arzneimittelentwicklung und übernimmt das Marketing für Healthcare-Kunden. Unser Team entwickelt datengetriebene Kommunikationsstrategien für pharmazeutische Unternehmen, von der Pre Launch Phase bis zur Lifecycle Management Strategie. Wir unterstützen bei Medical Content, HCP Kommunikation, Digital Marketing und Omnichannel Kampagnen.

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Siehe auch: Medical Writing · Regulatory Affairs · Chemie · Regenerative Medizin

Arzneimittelentwicklung in Deutschland: Standortdaten und neuer Rechtsrahmen

Der Standort Deutschland hat 2024 seinen regulatorischen Rahmen für klinische Forschung neu geordnet. Mit dem Medizinforschungsgesetz, das am 30. Oktober 2024 in Kraft trat, will der Gesetzgeber Genehmigungs- und Zulassungsverfahren beschleunigen, ohne die Sicherheitsanforderungen abzusenken. Für pharmazeutische Unternehmen und ihre Kommunikationsplanung sind vor allem die folgenden Eckdaten relevant.

Kennzahl	Wert	Quelle (Jahr)
Medizinforschungsgesetz (MFG) in Kraft	30. Oktober 2024	BMG (2024)
Genehmigungsfrist bei rein nationalen klinischen Prüfungen	28 Tage	vfa (2024)
Spezialisierte Ethik-Kommission (SEKbV) beim BfArM, Mitglieder	rund 98	vfa (2025)
Vertraulicher Erstattungsbetrag gegen zusätzlichen Rabatt	9 Prozent, seit Januar 2025	vfa (2025)
Jährliche F&E-Ausgaben der forschenden Pharmaunternehmen in Deutschland	über 9,9 Mrd. Euro	vfa (2024)
Beschäftigte in Forschung und Entwicklung (vfa-Mitglieder)	rund 20.000	vfa (2024)
AMNOG-Verfahren zur frühen Nutzenbewertung, Jan 2011 bis Dez 2024	1.127	GKV-Spitzenverband (2024)
Anteil neuer Arzneimittel mit belegtem Zusatznutzen (kumuliert)	rund 57 Prozent	GKV-Spitzenverband (2024)

Die spezialisierte Ethik-Kommission für besondere Verfahren bündelt die Bewertung anspruchsvoller Studien an einer Stelle, ihre Geschäftsstelle sitzt beim BfArM in Bonn. Der vertrauliche Erstattungsbetrag wirkt sich unmittelbar auf Market-Access- und Launch-Strategien aus, weil Hersteller seit Januar 2025 gegen einen zusätzlichen Rabatt von 9 Prozent den verhandelten Betrag geheim halten können. Wer Studien und Markteinführungen in Deutschland kommunikativ begleitet, sollte diese Verfahren und ihre Fristen früh in die Planung einbeziehen.